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研究發現:骨髓造血驅動多發性硬化的核心機制

2022-07-01 17:38:31來源:科技日報

研究發現,骨髓輸出的髓系細胞如單核/巨噬細胞等具有抗原遞呈功能,可在骨髓等器官加速自身反應性T細胞克隆擴增,從而加重T細胞自身免疫造成的神經損傷。此外,骨髓輸出的髓系細胞也可入侵中樞神經系統,加重神經炎性損傷。

多發性硬化是一種T細胞主導的中樞神經系統自身免疫疾病。骨髓作為成人主要的造血器官,也是中樞免疫器官。骨髓造血干細胞和祖細胞可產生各種免疫細胞,對啟動和維持機體免疫應答具有核心作用。然而迄今為止人們還不知道,骨髓在自身免疫反應的起源與演變中具有哪些作用,對多發性硬化進展又有什么影響?

近日,天津醫科大學劉強教授團隊和合作單位在《細胞》上在線發表了關于骨髓造血驅動多發性硬化進展的研究論文,該研究發現多發性硬化患者骨髓造血干細胞和祖細胞異常增生,并伴有T細胞克隆擴增。

多發性硬化免疫機制尚不清楚

據介紹,大多數多發性硬化患者在20歲至40歲首次發病。該病是全球引起青壯年殘疾的最重要病因之一,具有終身性、進行性和致殘性的臨床特點。

T細胞主導的自身免疫反應會攻擊髓鞘,累及視神經、脊髓、腦干、腦室周圍白質等部位,導致視力異常、肢體運動障礙和共濟失調等臨床癥狀。雖然目前知道多發性硬化的核心機制源于T細胞失去自身免疫耐受,但當前并沒有治愈多發性硬化的療法,控制疾病進展的藥物療效也非常有限。

“這些未滿足的臨床需求,源自當前對多發性硬化這一疾病的免疫機制仍不完全清楚。”劉強說,特別是對多發性硬化患者自身反應性T細胞的研究既往仍局限于血液和腦脊液,針對決定T細胞自身免疫發生啟動和演變的部位、因素以及這些因素對多發性硬化疾病進程的影響,當前仍認識不足。

“骨髓作為中樞免疫器官,主要產生髓系細胞和其他各種免疫細胞,也是機體免疫應答的核心場所。”劉強介紹,骨髓內富含其特有的多種環境因子,這些因子由髓內包括基質細胞在內的多種細胞產生,其中包括CXCL12等因子。這些因子作用于自身反應性T細胞所表達的趨化因子受體,從而吸引外周其他部位的自身反應性T細胞來到骨髓。

然而當前并不知道骨髓和骨髓內的髓系細胞在T細胞自身免疫活化中的作用,以及是否影響多發性硬化的進展。

為多發性硬化治療提供新途徑

通過使用單細胞測序、譜系分析和流式細胞術,該團隊發現多發性硬化患者骨髓造血系統上游的造血干細胞發生活化,進而向髓系偏倚,造成下游單核細胞和中性粒細胞明顯增加。為了評估髓系增生對自身反應性T細胞的作用,該團隊使用TCR測序發現,多發性硬化患者骨髓內的T細胞克隆數量和多樣性明顯增加。

為了明確骨髓新生的髓系細胞輸出和分布的特征,該團隊使用譜系示蹤技術追蹤了多發性硬化小鼠模型骨髓造血干細胞分化產生的髓系細胞的命運。結果顯示,多發性硬化小鼠骨髓新生的髓系細胞可分布在骨髓、外周血、中樞神經系統等。“我們注意到多發性硬化小鼠中樞神經系統內的來自骨髓新生的髓系細胞數量明顯增加,表明多發性硬化小鼠骨髓可輸出髓系細胞到中樞神經系統。”劉強說。

該團隊研究發現,骨髓輸出的髓系細胞如單核/巨噬細胞等具有抗原遞呈功能,可在骨髓等器官加速自身反應性T細胞克隆擴增,從而加重T細胞自身免疫造成的神經損傷。此外,骨髓輸出的髓系細胞也可入侵中樞神經系統,加重神經炎性損傷。

“既往對于多發性硬化機制的理解局限于淋巴結等外周免疫器官產生的自身免疫T細胞,而長期忽視了骨髓這一中樞免疫器官在多發性硬化發病中的潛在作用。”劉強表示,該團隊的這項研究,揭示了多發性硬化活動期患者骨髓造血功能的異常表現,及其對神經病變的驅動作用,開拓了“骨髓免疫與多發性硬化等神經免疫疾病”這一領域。

部分研究結果提示,靶向骨髓異常髓系增生具有延緩多發性硬化等神經免疫疾病進展的潛力,為今后對多發性硬化等神經免疫疾病的治療提供了新的途徑。

劉強表示,目前該團隊已開展了“靶向骨髓免疫,減輕神經炎癥”的臨床研究。此外,該團隊也發現了多發性硬化等神經免疫疾病中造成骨髓異常造血的一些細胞和分子靶標。“在此基礎上,我們正在研發新的細胞治療或藥物治療手段。未來我們將持續推進后續臨床和轉化研究,希望今后的工作能為神經免疫疾病的臨床治療提供新方法,最終能使更多患者獲益。”劉強表示。(陳曦 嚴晨)

標簽: 骨髓造血系統 骨髓輸出 髓系細胞 中樞神經系統 神經炎性損傷

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